永劫无间的武器系统以克制机制为核心，普攻克制振刀架势，振刀架势克制霸体攻击，霸体攻击又克制普攻。新手需优先掌握基础连招与蓄力节奏，例如长剑的蓄力剑气分为横向与纵向两种，纵向剑气更难闪避但范围较窄，横向剑气覆盖广但易被地形阻挡。远程武器如弓箭需预判走位，近战武器如阔刀则依赖磐石架势的反击机制，在拼刀时触发独有霸体效果。振刀成功后需立刻接金霸体反击，通常以升龙斩衔接后续连招最为稳妥。
匕首作为高机动性武器，需利用快速刺击与地形遮挡实现突袭，其连招核心在于打断对手动作并规避重击。双刀则强调连续压制，通过保持中距离避免被反击，同时配合闪避取消后摇。长枪的突刺与扫击能控制安全距离，而太刀的滑步蓄力与升龙斩适合追击。每种武器的魂玉绝技会改变攻击形态，例如太刀装备噬魂斩后二段蓄力可释放旋风斩或跳劈，需根据战况选择释放时机。
远程武器火炮与弓箭适合新手初期使用，但需注意蓄力时间与弹道下坠。一窝蜂和喷火筒虽伤害高，但仅能从神秘商人获取且弹药有限。手枪适合移动射击，步枪则依赖掩体与精准爆头。使用远程武器时需结合飞索系统快速转移位置，避免被近战角色贴身。魂玉中的穿透箭与爆炸箭可增强战术多样性，例如穿透箭可击穿多名敌人，爆炸箭则适合范围压制。
武器切换是高端局必备技巧，默认通过数字键或Shift+数字键快速切换主副武器。战斗中可预设近战与远程组合，例如长剑配弓箭或双刀配火炮。切换时机需结合敌人状态判断，例如振刀成功后立刻换武器追击，或远程压制后切近战突进。背包中的候选武器栏建议预留空格，便于拾取敌方被振武器。熟练使用快捷栏与鼠标滚轮切换能大幅提升操作流畅度。
地形利用与武器选择密切相关，洞穴与建筑内部适合匕首、双刀等短兵，开阔地带则优先长枪与远程武器。高低差地形可配合阔刀下劈或长枪下砸，树林中弓箭的抛物线射击更具优势。注意毒蘑菇等环境互动元素，远程引爆可制造持续伤害区域。角色技能与武器的联动不容忽视，例如迦南隐身配合阔刀偷袭，或妖刀姬奥义接太刀连招，需通过实战磨合最佳搭配方案。
