周瑜作为吴国核心武将，在开荒阶段的表现较为稳定，适合搭配高发动率的主动战法。其自带战法神火计在发动时可对敌方全体造成谋略伤害，若担任主将则触发概率提升至76%，输出能力较为可观。开荒时建议将周瑜置于主将位置，搭配夺魂挟魄、刮骨疗毒等战法，兵书选择攻其不备、神威和占卜，以最大化其输出与辅助效果。由于周瑜依赖主动战法触发，因此队伍中其他武将也应配备高概率战法，确保神火计的稳定发动。
周瑜在前期开荒时可与太史慈、蔡文姬组成15御阵容，太史慈携带当锋摧决和兵无常势，蔡文姬配备盛气凌敌和白马义从。此组合兼顾输出与控制，盛气凌敌能有效限制野地守军的普攻，白马义从则提供先手优势。周瑜作为主将时，夺魂挟魄可削弱敌方属性并强化自身，刮骨疗毒则保障队伍续航。该阵容成型较快，适合在开荒初期快速占领资源地，但需注意避免与高控制队伍交战，以免周瑜被技穷或缴械限制。
进入中期后，周瑜可转型为17御肉弓阵容，将蔡文姬替换为程普，形成周瑜、太史慈、程普的组合。程普自带战法勇烈持重能提供震慑控制，同时携带草船借箭或行一阵增强团队生存能力。周瑜仍以夺魂挟魄和刮骨疗毒为核心战法，太史慈则继续发挥稳定输出作用。该阵容在PVP中表现较强，尤其克制依赖主动战法的队伍，但面对爆发型菜刀队时需谨慎应对。
开荒过程中需合理分配体力与资源，优先侦查目标地块的守军阵容，选择弓兵或枪兵适性较高的守军进行攻打。周瑜队伍在20级后可尝试挑战5级地，但建议提前用碰瓷队削弱守军兵力以降低战损。若资源充足，可优先升级军营和科技，提升队伍兵力上限与属性加成。后期可根据赛季环境调整阵容，例如将周瑜与陆逊、吕蒙组成嘟嘟队，激活缘分战法东吴大都督，进一步提升队伍强度。周瑜开荒的优势在于输出稳定且转型灵活，但需注意其惧怕控制的弱点。
